Гелданамицин - Geldanamycin
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13р,14S,16р) -13-гидрокси- | |
| Идентификаторы | |
3D модель (JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
PubChem CID | |
| UNII | |
| |
| |
| Характеристики | |
| C29ЧАС40N2О9 | |
| Молярная масса | 560,64 г / моль |
| Внешность | Золотисто-желтый мелкокристаллический порошок |
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). | |
 проверять (что   ?) | |
| Ссылки на инфобоксы | |
Гелданамицин это 1,4-бензохинон ансамицин противоопухолевый антибиотик что подавляет функцию Hsp90 (Белок теплового шока 90) путем связывания с необычным АДФ / АТФ-связывающим карманом белка.[1] Белки-клиенты HSP90 играют важную роль в регуляции клеточного цикла, роста клеток, выживания клеток, апоптоз, ангиогенез и онкогенез.
Гелданамицин вызывает деградацию белков, которые мутировали в опухоль клетки, такие как v-Src, Bcr-Abl и p53 предпочтительно по сравнению с их обычными клеточными аналогами. Этот эффект опосредован HSP90. Несмотря на свой мощный противоопухолевый потенциал, гелданамицин имеет несколько основных недостатков в качестве кандидата на лекарство, например: гепатотоксичность, далее, Джилани и другие.. сообщили, что гелданамицин вызывает апоптоз из эритроциты при физиологических концентрациях.[3] Эти побочные эффекты привели к разработке аналогов гелданамицина, в частности аналогов, содержащих дериватизацию в положении 17:
Биосинтез
Гелданамицин изначально был обнаружен в организме Streptomyces hygroscopicus.[4] Это макроциклический поликетид, который синтезируется типом I поликетидсинтаза. Гены gelA, gelB и gelC кодируют поликетидсинтазу. В PKS сначала вводят 3-амино-5-гидроксибензойную кислоту (AHBA). Затем он использует малонил-КоА, метилмалонил-КоА и метоксималонил-КоА для синтеза молекулы-предшественника прогелданамицина.[5] Этот предшественник подвергается нескольким ферментативным и неферментативным стадиям адаптации для получения активной молекулы гелданамицина, которые включают гидроксилирование, о-метилирование, карбамоилирование и окисление.[6]
Примечания
- ^ Schulte, T. W .; Akinaga, S .; Сога, С .; Салливан, В .; Стенсгард, В .; Тофт, Д .; Некерс, Л. М. (1998). «Антибиотик радицикол связывается с N-концевым доменом Hsp90 и разделяет важные биологические активности с гелданамицином». Клеточный стресс и шапероны. 3 (2): 100–108. Дои:10.1379 / 1466-1268 (1998) 003 <0100: ARBTTN> 2.3.CO; 2. ЧВК 312953. PMID 9672245.
- ^ Stebbins, C.E .; Руссо, А. А .; Schneider, C .; Rosen, N .; Hartl, F.U .; Павлетич, Н. П. (1997). «Кристаллическая структура комплекса Hsp90-гелданамицин: нацеливание на белковый шаперон противоопухолевым агентом». Клетка. 89 (2): 239–250. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80203-2. PMID 9108479. S2CID 5253110.
- ^ Джилани, Кашиф; Qadri, Syed M .; Ланг, Флориан (2013). «Индуцированная гелданамицином транслокация фосфатидилсерина в мембране эритроцитов». Cell Physiol Biochem. 32 (6): 1600–1609. Дои:10.1159/000356596. PMID 24335345.
- ^ Он, W .; Wu, L .; Gao, Q .; Du, Y .; Ван, Ю. (2006). «Идентификация биосинтетических генов AHBA, связанных с биосинтезом гелданамицина у Streptomyces hygroscopicus 17997». Современная микробиология. 52 (3): 197–203. Дои:10.1007 / s00284-005-0203-y. PMID 16502293. S2CID 22291736.
- ^ Kim, W .; Ли, Д .; Hong, S. S .; Na, Z .; Shin, J.C .; Roh, S. H .; Wu, C. Z .; Choi, O .; Лук-порей.; Shen, Y. M .; Paik, S.G .; Ли, Дж. Дж .; Хонг, Ю.С. (2009). «Рациональная биосинтетическая инженерия для оптимизации аналогов гелданамицина». ChemBioChem. 10 (7): 1243–1251. Дои:10.1002 / cbic.200800763. PMID 19308924. S2CID 3273370.
- ^ Ли, Д .; Лук-порей.; Cai, X. F .; Дат, Н. Т .; Boovanahalli, S.K .; Ли, М .; Shin, J.C .; Kim, W .; Jeong, J. K .; Lee, J. S .; Lee, C.H .; Lee, J. H .; Hong, Y. S .; Ли, Дж. Дж. (2006). "Биосинтез ингибитора белка теплового шока 90 гелданамицина: новый взгляд на формирование бензохиноновой части". ChemBioChem. 7 (2): 246–248. Дои:10.1002 / cbic.200500441. PMID 16381049. S2CID 42998903.
Рекомендации
- Бедин, М .; Габен, А. М .; Saucier, C.C .; Местер, Дж. (2004). «Гелданамицин, ингибитор шаперонной активности HSP90, вызывает MAPK-независимую остановку клеточного цикла». Международный журнал рака. 109 (5): 643–652. Дои:10.1002 / ijc.20010. PMID 14999769. S2CID 39451213.