Вдыхаемый циклоспорин - Inhaled ciclosporin

Циклоспорин циклический полипептид который широко использовался в качестве перорального иммунодепрессант.[1] Первоначально он использовался для предотвращения отторжение трансплантата твердых органов, но также нашел применение в качестве перорального средства для лечения псориаз,[2] ревматоидный артрит,[3] сухой глаз[4] и другие связанные с аутоиммуном состояния. В различных доклинических и клинических исследованиях изучается и изучается его использование для лечения легкое расстройства, связанные с вдыханием.

Формулировка

Приготовление препарата для ингаляционных целей оказалось сложной задачей из-за плохой растворимости циклоспорина в воде.[5] Следовательно, в исследованиях аэрозолей часто использовались совместимые растворители, такие как пропиленгликоль[6] или же этиловый спирт[7] как средство управления распылитель или использовали более сложные составы на водной основе, включающие липосомы[8][9] или другие дисперсии.[10] Ингалятор сухого порошка[11][12] а также топливо дозирующий ингалятор (pMDI) составы[13][14] также были созданы и оценены в лабораторных и ранних клинических исследованиях.

Исследовательское использование

Циклоспорин был выпущен на рынок в 1983 году, но это был первый препарат, не относящийся к человеку. аэрозоль исследования не публиковались до конца 1980-х годов. Эти усилия исследовали противовоспалительные и иммунодепрессивные свойства циклоспорина после регионального отложения лекарства в легких.

Астма

Циклоспорин рекламируется как терапевтический вариант для пациентов с астмой средней и тяжелой степени.[15] как средство, сберегающее кортикостероиды.[16] Доклинические исследования подтверждают тот факт, что циклоспорин при пероральном или ингаляционном введении способен блокировать воспаление, вызванное Т-клетками (например, посредством образования интерлейкина-2 и 13),[17][18] эозинофил[19][20] и рекрутирование макрофагов в легких. Его использование для лечения астмы пероральным путем может ограничиваться системными побочными эффектами. [21] но этого ограничения можно избежать, воздействуя на легкие терапевтическими дозами посредством ингаляции. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что пиковые и минимальные уровни лекарственного средства в кровотоке, вероятно, будут ниже порога системной токсичности.[22] В дополнение к биомаркерам, на моделях грызунов было показано, что ингаляционный циклоспорин подавляет гиперреактивность дыхательных путей.[23][24] и, по-видимому, хорошо переносился добровольцами и пациентами с легкой астмой, получавшими препарат однократно или многократно через pMDI.[25] Однако по состоянию на начало 2009 г. не проводились текущие клинические испытания, посвященные дальнейшему изучению полезности циклоспорина при астме; отчасти это может быть следствием спорадической эффективности и побочных эффектов (от перорального применения) в состоянии, которое исторически лечилось стероидами.[26][27]

Резкое неприятие

В свете наблюдений, касающихся его использования при астме, расширение использования циклоспорина для лечения раннего отторжения в легких было очевидным, особенно с учетом увеличения числа трансплантаций легких, выполняемых в США и Европе с середины 1980-х годов. Их число увеличилось с 33 в 1988 году до 1468 в 2007 году. Кроме того, после трансплантации часто встречается острое клеточное отторжение, которое встречается у 90% пациентов.[28] и эпизоды наиболее вероятны в первый послеоперационный год.[29] Следовательно, применение циклоспорина путем перорального и внутривенного введения привело к усилиям по лечению острого и острого рефрактерного отторжения прямым введением аэрозоля в первую очередь на животных моделях.[30][31][32] и вскоре после этого у пациентов с трансплантатами.[6][33] Большинство этих ранних усилий были выполнены или связаны с Медицинский центр Университета Питтсбурга.[34] Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование циклоспорина в аэрозольной форме, опубликованное в Медицинский журнал Новой Англии продемонстрировали заметное улучшение выживаемости и снижение частоты хронического отторжения, но не первичной конечной точки острого отторжения.[35] Это потребовало более подробных исследований аэрозольного препарата для лечения или предотвращения различных состояний отторжения.

Хроническое отторжение

Хроническое отторжение легких существенно отличается от острого отторжения. Это состояние точно известно как облитерирующий бронхиолит и клинически диагностирован как синдром облитерирующего бронхиолита (БОС). В то время как острое отторжение проявляется периваскулярной инфильтрацией мононуклеарных клеток и сопутствующим воспалением окружающих тканей.[36] хроническое отторжение, по-видимому, имеет значительное поражение эпителия и по существу является фибропролиферативным заболеванием мелких дыхательных путей.[37] К сожалению, средняя выживаемость после подтвержденного диагноза BOS составляет чуть более 2 лет. Фактически, несмотря на улучшение исходов, связанных с острым отторжением, за последние 20 лет практически не наблюдалось улучшения выживаемости при хроническом отторжении.[38] Неожиданное открытие, что циклоспорин в форме аэрозоля может предотвратить или замедлить развитие этого коварного состояния, привело к возобновлению интереса к препаратам циклоспорина в форме аэрозоля, и сейчас набирается участие одно раннее испытание с использованием ингалятора с сухим порошком, в то время как другое испытание фазы III с использованием распыленного циклоспорина в пропиленгликоле находится в стадии реализации.[39] Ранние исследования липосомальных составов также проводились на добровольцах и пациентах.

Другой

Вдыхаемый циклоспорин также показал себя многообещающим при некоторых других заболеваниях легких. Исследования на ранних стадиях на мышах показали некоторую пользу циклоспорина в качестве адъювантной терапии при раке легких при введении в виде липосомного аэрозоля в сочетании с паклитакселом.[40]

Рекомендации

  1. ^ Calne, R (март 2004 г.). «Циклоспорин как веха в иммуносупрессии». Пересадка. Proc. 36 (2 доп.): 13С – 15С. Дои:10.1016 / j.transproceed.2004.01.042. PMID  15041300.
  2. ^ Мадан V, Гриффитс CE. «Системный циклоспорин и такролимус в дерматологии. Dermatol Ther. 2007 июль-август; 20 (4): 239-50.
  3. ^ Китахара К., Кавай С. «Циклоспорин и такролимус для лечения ревматоидного артрита.Curr Opin Rheumatol. 2007 Май; 19 (3): 238-45. Рассмотрение.
  4. ^ Риддер, WH 3-е (декабрь 2008 г.). «Использование циклоспорина у пациентов с синдромом сухого глаза». Эксперт Opin Pharmacother. 9 (17): 3121–8. Дои:10.1517/14656560802500613. PMID  19006483. S2CID  72181779.
  5. ^ Чогалла, А (2009). «Пероральный циклоспорин А - современная картина его липосомальной и других систем доставки». Cell Mol Biol Lett. 14 (1): 139–52. Дои:10.2478 / s11658-008-0041-6. ЧВК  6275704. PMID  19005620.
  6. ^ а б Iacono, AT; Smaldone, GC; Кинан, Р.Дж.; Diot, P; Dauber, JH; Зееви, А; Burckart, GJ; Гриффит, ВР (май 1997 г.). «Дозозависимое обращение острого отторжения легких с помощью циклоспорина в аэрозольной форме». Am J Respir Crit Care Med. 155 (5): 1690–8. Дои:10.1164 / ajrccm.155.5.9154878. PMID  9154878.
  7. ^ О'Риордан Т.Г., Яконо А., Кинан Р.Дж., Дункан С.Р., Буркарт Г.Дж., Гриффит Б.П., Смолдон Г.К. «Доставка и распределение циклоспорина в аэрозольной форме у реципиентов легочного аллотрансплантата. Am J Respir Crit Care Med. 1995 Февраль; 151 (2 Pt 1): 516-21.
  8. ^ Гилберт, BE; Wilson, SZ; Гаркон, Нью-Мексико; Wyde, PR; Knight, V (октябрь 1993 г.). «Характеристика и введение липосом циклоспорина в виде аэрозолей малых частиц». Трансплантация. 56 (4): 974–7. Дои:10.1097/00007890-199310000-00037. PMID  8212222. S2CID  39895268.
  9. ^ Трамвайная, Б; Аманн, А; Халтнер-Укомаду, Э; Тиллманнс, S; Келлер, М; Högger, P (ноябрь 2008 г.). «Сравнительная проницаемость и кинетика диффузии липосом циклоспорина А и раствора пропиленгликоля из ткани легких человека в кровь человека ex vivo». Eur J Pharm Biopharm. 70 (3): 758–64. Дои:10.1016 / j.ejpb.2008.07.001. PMID  18656538.
  10. ^ Tam, JM; МакКонвилл, Дж. Т.; Уильямс, РО; Джонстон, КП (ноябрь 2008 г.). «Аморфные нанодисперсии циклоспорина для усиленного осаждения и растворения в легких». J Pharm Sci. 97 (11): 4915–33. Дои:10.1002 / jps.21367. PMID  18351641.
  11. ^ Фукая, H; Иимура, А; Хошико, К; Fuyumuro, T; Нодзи, S; Набешима, Т. (август 2003 г.). «Комплекс циклоспорин А / мальтозил-альфа-циклодекстрин для ингаляционной терапии астмы». Eur Respir J. 22 (2): 213–9. Дои:10.1183/09031936.03.00018202. PMID  12952250. S2CID  73731983.
  12. ^ Zijlstra, GS; Rijkeboer, M; Ян; ван Друдж, Д; Саттер, М; Джискут, Вт; де Верт, М; Hinrichs, WL; Frijlink, HW (июнь 2007 г.). «Характеристика твердой дисперсии циклоспорина для ингаляции». AAPS J. 9 (2): E190–9. Дои:10.1208 / aapsj0902021. ЧВК  2751408. PMID  17614361.
  13. ^ Myrdal, PB; Karlage, KL; Stein, SW; Браун, BA; Хейнс, А (апрель 2004 г.). «Оптимизированная доставка дозы пептида циклоспорина с использованием дозированных ингаляторов на основе гидрофторалкана». J Pharm Sci. 93 (4): 1054–61. Дои:10.1002 / jps.20025. PMID  14999741.
  14. ^ Marijani, R; Shaik, MS; Чаттерджи, А; Сингх, М. (январь 2007 г.). «Оценка дозированных ингаляторов (MDI) составов циклоспорина». J Pharm Pharmacol. 59 (1): 15–21. Дои:10.1211 / jpp.59.1.0003. PMID  17227616. S2CID  24608166.
  15. ^ Эванс, диджей; Cullinan, P; Геддес, DM (2001). «Циклоспорин в качестве перорального кортикостероидного сберегающего агента при стабильной астме». Кокрановская база данных Syst Rev (2): CD002993. Дои:10.1002 / 14651858.CD002993. PMID  11406057.
  16. ^ Замок, SH; Кей, AB; Барнс, Северная Каролина (февраль 1996 г.). «Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование циклоспорина А как кортикостероидного средства при кортикостероидной астме». Am J Respir Crit Care Med. 153 (2): 509–14. Дои:10.1164 / ajrccm.153.2.8564089. PMID  8564089.
  17. ^ Ларше М, Робинсон Д.С., Кей А.Б. «Роль Т-лимфоцитов в патогенезе астмы» J Allergy Clin Immunol 2003 Mar; 111 (3): 450-63; Виктория 464.
  18. ^ Александр, АГ; Барнс, Северная Каролина; Кей, AB; Корриган, CJ (апрель 1995 г.). «Клинический ответ на циклоспорин при хронической тяжелой астме связан со снижением концентрации растворимого рецептора интерлейкина-2 в сыворотке». Eur Respir J. 8 (4): 574–8. PMID  7664856.
  19. ^ Ezeamuzie, CI; Nwankwoala, RN (июль 2000 г.). «Аллерген-индуцированная бронхиальная эозинофилия у морских свинок ингибируется как пре-, так и постиндукционным лечением циклоспорином-А». Int J Immunopharmacol. 22 (7): 515–22. Дои:10.1016 / s0192-0561 (00) 00015-1. PMID  10785548.
  20. ^ Хан Л.Н., Кон О.М., Макфарлейн А.Дж., Мэн Кью, Инь С., Барнс, Северная Каролина, Кей А.Б. «Ослабление вызванной аллергеном поздней астматической реакции циклоспорином А связано с ингибированием бронхиальных эозинофилов, интерлейкина-5, фактора, стимулирующего колонию макрофагов гранулоцитов, и эотаксина.
  21. ^ Кей, AB (май 1994 г.). «Иммунодепрессанты при хронической тяжелой астме». Аллергия Proc. 15 (3): 147–50. Дои:10.2500/108854194778702838. PMID  7523242.
  22. ^ Кац, А; Coran, AG; Oldham, KT; Guice, KS (июнь 1993 г.). «Снижение уровня окисленного глутатиона с помощью аэрозольной доставки циклоспорина» (PDF). J Surg Res. 54 (6): 597–602. Дои:10.1006 / jsre.1993.1091. HDL:2027.42/30777. PMID  8412070.
  23. ^ Се, QM; Чен, JQ; Шен, WH; Ян, QH; Биан, Р.Л. (март 2002 г.). «Эффекты циклоспорина А в виде аэрозоля на гиперчувствительность дыхательных путей и воспаление у морских свинок». Acta Pharmacol. Грех. 23 (3): 243–7. PMID  11918849.
  24. ^ Арима, М; Юкава, Т; Тераши, Й; Макино, С. (декабрь 1994 г.). «Влияние вдыхаемого циклоспорина А на аллерген-индуцированный поздний астматический ответ и усиление гиперчувствительности дыхательных путей в модели астмы на морских свинках». Ареруги. 43 (11): 1316–25. PMID  7887807.
  25. ^ Рохатаги, S; Calic, F; Harding, N; Ozoux, ML; Bouriot, JP; Киркессели, S; DeLeij, L; Дженсен, Б.К. (ноябрь 2000 г.). «Фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность ингаляционного циклоспорина А (ADI628) после однократного и многократного введения здоровым мужчинам и женщинам и пациентам с астмой». J Clin Pharmacol. 40 (11): 1211–26. Дои:10.1177/009127000004001106 (неактивно 09.11.2020). PMID  11075307.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2020 г. (связь)
  26. ^ Гага, М; Зервас, Э; Гривас, S; Кастро, М; Чанез, П. (2007). «Оценка и лечение тяжелой астмы». Curr. Med. Chem. 14 (9): 1049–59. Дои:10.2174/092986707780362961. PMID  17439402.
  27. ^ Барнс, П.Дж. (август 1996 г.). «Иммуномодуляция как терапия астмы: где мы находимся?». Eur Respir J Suppl. 22: 154С – 159С. PMID  8871062.
  28. ^ Аркасой, С.М. (декабрь 2004 г.). «Медицинские осложнения и лечение реципиентов трансплантата легких». Respir Care Clin N Am. 10 (4): 505–29. Дои:10.1016 / j.rcc.2004.06.002. PMID  15585180.
  29. ^ Бандо, К; Паради, штат Иллинойс; Komatsu, K; Кониши, H; Мацусима, М; Кина, Р.Дж.; Хардести, Р.Л .; Армитаж, JM; Гриффит, ВР (январь 1995 г.). «Анализ временных рисков инфицирования, отторжения и смерти после легочной трансплантации». J Thorac Cardiovasc Surg. 109 (1): 49–57. Дои:10.1016 / s0022-5223 (95) 70419-1. PMID  7815807.
  30. ^ Даулинг, RD; Зенати, М; Burckart, GJ; Yousem, SA; Шапер, М; Симмонс, Р.Л .; Хардести, Р.Л .; Гриффит, ВР (август 1990 г.). "Циклоспорин в аэрозольной форме в качестве монотерапевтического средства иммунотерапии аллотрансплантатов легких собак". Хирургия. 108 (2): 198–204. PMID  2382220.
  31. ^ Кинан, Р.Дж.; Дункан, AJ; Yousem, SA; Зенати, М; Шапер, М; Даулинг, RD; Алари, Y; Burckart, GJ; Гриффит, ВР (январь 1992 г.). «Улучшенная иммуносупрессия с помощью циклоспорина в виде аэрозоля при экспериментальной трансплантации легких». Трансплантация. 53 (1): 20–5. Дои:10.1097/00007890-199201000-00003. PMID  1733067. S2CID  12010964.
  32. ^ Blot F, Tavakoli R, Sellam S, Epardeau B, Faurisson F, Bernard N, Becquemin MH, Frachon I, Stern M, Pocidalo JJ, et al. «Распыленный циклоспорин для профилактики острого отторжения легочного аллотрансплантата у крысы: фармакокинетические и гистологические исследования. J Пересадка сердца и легких. 1995 ноябрь-декабрь; 14 (6 п.1): 1162-72.
  33. ^ Кинан, Р.Дж.; Яконо, А; Dauber, JH; Зееви, А; Yousem, SA; Охори, НП; Burckart, GJ; Кавай, А; Smaldone, GC; Гриффит, ВР (февраль 1997 г.). «Лечение рефрактерного острого отторжения аллотрансплантата циклоспорином в аэрозольной форме у реципиентов трансплантата легкого». J Thorac Cardiovasc Surg. 113 (2): 335–40. Дои:10.1016 / s0022-5223 (97) 70331-3. PMID  9040628.
  34. ^ Маккарри, КР; Iacono, AT; Dauber, JH; Grgurich, WF; Pham, SM; Hattler, BG; Кинан, Р.Дж.; Гриффит, Б.П. «Трансплантация легких и сердце-легкие в Университете Питтсбурга». Clin Transpl. 1997: 209–18.
  35. ^ Iacono, AT; Джонсон, BA; Гргурих, ВФ; Юссеф, JG; Corcoran, TE; Зайлер Д.А. Dauber, JH; Smaldone, GC; Зееви, А; Yousem, SA; Fung, JJ; Burckart, GJ; Маккарри, КР; Гриффит, BP (январь 2006 г.). «Рандомизированное испытание ингаляционного циклоспорина у реципиентов легкого». N Engl J Med. 354 (2): 141–50. Дои:10.1056 / nejmoa043204. PMID  16407509. S2CID  33787892.
  36. ^ Мартину, Т; Чен, Д.Ф .; Палмер, С.М. (январь 2009 г.). «Острое отторжение и гуморальная сенсибилизация у реципиентов трансплантата легкого». Труды Американского торакального общества. 6 (1): 54–65. Дои:10.1513 / пац.200808-080го. ЧВК  2626504. PMID  19131531.
  37. ^ Belperio, JA; Weigt, SS; Фишбейн, MC; Линч, JP (январь 2009 г.). «Хроническое отторжение аллотрансплантата легкого: механизмы и терапия». Труды Американского торакального общества. 6 (1): 108–21. Дои:10.1513 / пац.200807-073го. PMID  19131536. S2CID  23071315.
  38. ^ Orens, JB; Гаррити, ER младший (январь 2009 г.). «Общий обзор трансплантации легких и обзор распределения органов». Труды Американского торакального общества. 6 (1): 13–9. Дои:10.1513 / пац.200807-072го. PMID  19131526.
  39. ^ «Клинические испытания циклоспорина». Clinicaltrials.gov. Получено 3 июн 2011.
  40. ^ Рыцарь, V; Кошкина Н.В.; Голунский, Э; Робертс, LE; Гилберт, BE (2004). «Циклоспорин в аэрозоле улучшает противораковое действие аэрозоля паклитаксела у мышей». Trans Am Clin Climatol Assoc. 115: 395–404. ЧВК  2263789. PMID  17060982.

внешняя ссылка